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L'origine génétique des fentes labio-palatines non syndromiques. TWIST, gène candidat ? Protocole de recherche

Abstract
Non syndromic cleft lip and palate (CLP) is the most frequent human malformation. CLP is of complex inheritance and at least twenty contributing chromosomal regions have been identified by linkage studies. On the other hand, mutations in several genes such as TWIST and FGFR2 result in syndromic cranio-facial abnormalities of highly variable range. It is our hypothesis that some mutations at TWIST might contribute to CLP in absence of other dysmorphic features. Thus, DNA biopsies of patients with non syndromic CLP are collected and prepared to search for allelic variations or mutations at TWIST. This study should contribute to improve the classification of facial malformations relative to gene, to help to a better understanding of the inheritance pattern of this pathology, to help to genetic counselling for some cases aiming at the prevention of genetic disease. This project is based on a close cooperation between the Orthodontic Department, the Paediatric Surgery Department and the Center for Clinical Investigation (University Hospital in Strasbourg), in a joint project with an academic research laboratory, expert in molecular biology and genetics.

Résumé
Les fentes labiales et palatines (FLP) sont les malformations cranio-faciales les plus fréquentes chez l'homme. Elles peuvent faire partie du tableau clinique de nombreux syndromes polymalformatifs. Les conditions de leur survenue ne sont pas entièrement élucidées : on considère qu'elles sont d'origine poly-factorielle (environnement, facteurs génétiques...) et multi-génique. Elles sont plus fréquentes sous forme isolée ou non syndromique. Par ailleurs, des mutations de gènes tels que TWIST et FGFR2 sont à l'origine d'anomalies cranio-faciales syndromiques plus ou moins sévères. Notre hypothèse est que des mutations à TWIST pourraient être détectées chez des patients porteurs de FLP, en l'absence d'autres anomalies morphologiques. Notre démarche est de recueillir des prélèvements sanguins dans une cohorte de patients porteurs de FLP non syndromiques suivis au CHU de Strasbourg, d'en extraire l'ADN et d'analyser la séquence du gène TWIST, à la recherche d'éventuels variants alléliques ou de mutations. Les résultats attendus de ces recherches pourront contribuer à affiner la classification des malformations faciales d'origine génique, à mieux comprendre la pathogénie de ces malformations et leur mode de transmission, à favoriser à terme, si possible et dans certains cas, le dépistage et le conseil génétique. Une étroite collaboration multidisciplinaire est indispensable à la réalisation d'un tel projet. Les ressources hospitalières et universitaires pour la partie clinique mises en oeuvre dans ce projet font appel au Département d'ODF, au Service de Chirurgie Infantile ainsi qu'au Centre d'Investigation Clinique des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg. Les ressources universitaires pour la partie biologie moléculaire étaient initialement représentées par l'Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) puis, depuis un an, le sont par le Laboratoire de Génétique Médicale de Strasbourg.